RIPK1與RIPK3被發(fā)現(xiàn)是參與細(xì)胞壞死性凋亡的關(guān)鍵成員，在caspase家族活性被抑制的情況下，RIPK1激活后能夠與下游的RIPK3結(jié)合形成壞死小體，幫助RIPK3激活（磷酸化）。磷酸化后的RIPK3再次將MLKL磷酸化，磷酸化后的MLKL能夠在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)自聚合形成寡聚體，zui終導(dǎo)致細(xì)胞壞死性凋亡的發(fā)生。

在癌癥發(fā)生過程中，癌細(xì)胞的壞死也受到RIPK1-RIPK3-MLKL的調(diào)控。在癌細(xì)胞中cIAP蛋白能夠抑制細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死。另外，以往實(shí)驗(yàn)表明，癌細(xì)胞中caspase 8 的抑制能夠誘發(fā)外源性細(xì)胞凋亡配體（TNF-a，F(xiàn)asL等）引導(dǎo)的細(xì)胞壞死。然而細(xì)胞壞死這一機(jī)制在癌癥發(fā)生中的作用目前仍不清楚。

在惡性腫瘤的治療中，癌細(xì)胞對(duì)凋亡及壞死性刺激的耐受性突變往往對(duì)治療帶來(lái)不利的影響。黑色素瘤作為一大惡性腫瘤，其診斷方法目前還十分欠缺。目前的臨床實(shí)踐展現(xiàn)了多種不同的黑色素瘤的治療方法。*-*蛋白酶B-RAF是黑色素瘤細(xì)胞的基因組中一類突變的原癌基因，針對(duì)其兩類常見突變V600E，V-600K，研發(fā)的抑制類藥物（比如Dabrafenib， Vemurafenib）能夠有效抑制Ras/Raf信號(hào)通路，然而這一方法在臨床試驗(yàn)中效果并不佳。由于BRAF抑制劑同時(shí)間接調(diào)控了細(xì)胞壞死性凋亡的信號(hào)，因此，M Leverkus等人希望了解壞死性凋亡現(xiàn)象對(duì)于癌癥研究的意義。

首先，作者研究了IAP蛋白對(duì)于癌細(xì)胞抵抗致死性刺激的影響。他們利用IAP抑制劑處理不同類型的癌細(xì)胞，隨后進(jìn)行了CD95L（FasL）凋亡刺激或者CD95L&Z-VAD壞死性刺激。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在經(jīng)過IAP抑制劑的處理后，細(xì)胞對(duì)于凋亡刺激變得更加敏感（活細(xì)胞數(shù)明顯減少），然而對(duì)壞死性刺激的影響并不明顯。鑒于黑色素瘤細(xì)胞中高量表達(dá)IAP蛋白，因此作者認(rèn)為這是黑色素瘤細(xì)胞天然對(duì)壞死性刺激具有較大耐受性的原因。

之后，作者比較了黑色素瘤細(xì)胞與其它類型的細(xì)胞中參與細(xì)胞壞死信號(hào)的蛋白的表達(dá)程度。實(shí)驗(yàn)顯示，相比于對(duì)照細(xì)胞系，黑色素瘤細(xì)胞系中幾乎沒有RIPK3的表達(dá)，其MLKL的表達(dá)量也大幅減少。這一結(jié)果說明黑色素瘤細(xì)胞耐受壞死性刺激的原因可能是其參與細(xì)胞壞死通路的蛋白的缺失。為了驗(yàn)證這一猜測(cè)，作者將RIPK3人工轉(zhuǎn)移至黑色素瘤細(xì)胞中，并加以刺激，觀察細(xì)胞壞死的效果。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)入野生的RIPK3的黑色素瘤細(xì)胞在接受刺激后表現(xiàn)出了較強(qiáng)的細(xì)胞壞死的特征，然而轉(zhuǎn)入了突變體的黑色素瘤細(xì)胞則沒有這一表型。一張結(jié)果證明的確RIPK3對(duì)于黑色素瘤細(xì)胞耐受細(xì)胞壞死性刺激具有關(guān)鍵作用。

之后，作者通過一系列生化實(shí)驗(yàn)證明RIPK3的轉(zhuǎn)入能夠使得黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生壞死效應(yīng)的內(nèi)在分子機(jī)制，實(shí)際與以往發(fā)現(xiàn)的機(jī)制相同。

綜上，作者通過一系列體外實(shí)驗(yàn)證明黑色素瘤細(xì)胞癌化過程中RIPK3與MLKL的缺失是其產(chǎn)生抗壞死耐受表型的原因，希望這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于黑色素瘤的治療產(chǎn)生一定影響ybG007Hu    人腺苷A2b受體(ADORA2b)ELISA試劑盒免費(fèi)代測(cè)    ELISA Kit for Adenosine A2b ReHZptor (ADORA2b)     分析方法
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