胎兒期核心生物鐘基因表達(dá)決定小鼠壽命

根據(jù)一項(xiàng)新的研究，通過在胎兒發(fā)育期間剔除一個(gè)關(guān)鍵性基因，破壞24小時(shí)生物鐘，會(huì)加快小鼠衰老，并使得它們的壽命縮短三分之二，但是在推遲到出生后剔除這個(gè)基因，這種情形不會(huì)發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年2月3日那期Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Timing of expression of the core clock gene Bmal1 influences its effects on aging and survival”。

隨著年齡的增加，人的生物鐘節(jié)律變平、變慢，并且zui終停止下來。衰老與驅(qū)動(dòng)這種節(jié)律的生物鐘之間的關(guān)系是否反映原因或結(jié)果仍是未知的。為了評(píng)估生物鐘在衰老中的作用，美國賓夕法尼亞大學(xué)系統(tǒng)藥理學(xué)與轉(zhuǎn)化治療學(xué)系主任Garret A. FitzGerald博士*的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)培育出條件性Bmal1基因敲除小鼠，這些小鼠只在成年時(shí)才缺失BMAL1蛋白，然后將它們與在胎兒發(fā)育期間就缺失Bmal1基因的全基因敲除(conventional knockout)小鼠進(jìn)行比較。

在這兩組小鼠中，生物鐘都癱瘓了?；虮磉_(dá)、行為和血壓的周期性波動(dòng)都被破壞了。不過，盡管一些衰老相關(guān)性的影響---白內(nèi)障，神經(jīng)退變征兆---在這兩組小鼠中都是一樣的，但是如果推遲到出生后剔除Bmal1基因，那么包括壽命、生育力以及關(guān)節(jié)炎征兆在內(nèi)的其他影響不會(huì)出現(xiàn)。確實(shí)，在一些小鼠體內(nèi)，基因敲除的影響，如毛發(fā)刮除后的再生能力，是可逆的。

基因表達(dá)分析結(jié)果證實(shí)這兩組基因敲除小鼠阻止基因按照生物鐘節(jié)律波動(dòng)表達(dá)，而且全基因敲除還改變了很多非周期性的基因的整體表達(dá)，這就可能從功能角度上解釋這些不同的發(fā)現(xiàn)。

論文共同*作者Guangrui Yang博士說，“其他人已發(fā)現(xiàn)Bmal1基因盡管在早期會(huì)表達(dá)，但是僅在發(fā)育晚期開始波動(dòng)表達(dá)，因此在早期剔除這個(gè)基因產(chǎn)生的很多結(jié)果可能反映了脫靶效應(yīng)，這些脫靶效應(yīng)與它在生物鐘中的作用并不相關(guān)。”然而，他補(bǔ)充道，未來的研究旨在闡述Bmal1基因何時(shí)開始和是否在子宮中作為一種生物鐘基因發(fā)揮作用。

對(duì)Bmal1基因進(jìn)行全基因敲除已被廣泛地用來推測(cè)生物鐘在機(jī)體功能和疾病中的作用。這項(xiàng)新研究所取得的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)人們重新考慮這些推測(cè)，并且突出表明需要理解生物鐘基因在胎兒發(fā)育期間的作用。

FitzGerald指出，“確實(shí)，Bmal1基因在發(fā)育期間的表達(dá)在決定壽命中起著重要作用，這就讓人想起巴克假說(Barker hypothesis)：胎兒環(huán)境影響人出生后的疾病表型和壽命。”“巴克假說被認(rèn)為反映了母體暴露(如吸煙、喝酒，或接觸環(huán)境中的毒素)的表觀遺傳學(xué)影響?？紤]到預(yù)期中的生物鐘作用，這些發(fā)現(xiàn)已提出一個(gè)更有意思的可能性：這些暴露的發(fā)生時(shí)間可能調(diào)節(jié)著它們對(duì)出生后生活的影響。”