重磅！新的腎癌治療藥物比舒尼替尼更有效

在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫(yī)學中心和中國中山大學附屬*醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一類新的被稱作HIF-2抑制劑的藥物要比用于腎癌治療的標準治療藥物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。相關研究結果于2016年9月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist”。

HIF-2抑制劑是由德州大學西南醫(yī)學中心開發(fā)的，它們的工作機制是干擾促進細胞生長的過程。

研究人員在接種來自20多名患者的腎瘤的小鼠體內(nèi)開展臨床前試驗，結果發(fā)現(xiàn)HIF-2抑制劑PT2399抑制一半小鼠體內(nèi)的癌癥生長。

論文通信作者、德州大學西南醫(yī)學中心腎癌項目主任James Brugarolas博士說，“這是一種全新的腎癌療法。我們想要讓HIF-2抑制劑對病人也是有效的，而且當前正在開展臨床試驗。”

Brugarolas博士正在*一個獲得來自美國國家癌癥研究所的1.1千萬美元SPORE資助的項目，以便將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為用于治療腎癌病人的新療法。

在之前的研究中，德州大學西南醫(yī)學中心內(nèi)科醫(yī)學助理教授Kevin Courtney博士已在美國臨床腫瘤學協(xié)會年度會議上報道HIF-2抑制劑在病人體內(nèi)是安全的，而且即便是在之前接受過多次治療的腎癌病人體內(nèi)也是有效果的。在當前的這項研究中，研究人員證實即便之前接受過七線藥物治療，抑制HIF-2也能夠控制轉(zhuǎn)移性腎癌。

Brugarolas博士說，這些發(fā)現(xiàn)表明HIF-2是抵抗腎癌的一種大有希望的試劑。

根據(jù)美國癌癥研究所的統(tǒng)計，如今將近40萬美國人被確診患有腎癌，而且Brugarolas預計今年有6萬多人將被確診患有腎癌。

HIF-2是什么

低氧誘導因子（hypoxia-inducible factors, HIFs），如HIF-2，允許體內(nèi)的細胞適應低氧環(huán)境。HIFs激活促進血管發(fā)育、促進氧氣運輸和促進營養(yǎng)物利用的程序。腎癌細胞劫持同樣的系統(tǒng)來促進它們自身的生長。

HIF-2抑制劑抑制HIF-2效果的工作機制包括下調(diào)一種重要的被稱作VEGF的蛋白，其中已知VEGF促進腫瘤生長所需的血管形成。

Brugarolas博士解釋道，“不同于現(xiàn)存的VEGF抑制劑，HIF-2抑制劑僅阻斷癌癥中的VEGF，因此不會導致心臟毒性或高血壓。”

新的HIF-2發(fā)現(xiàn)

在這項新的研究中，研究人員直接比較了這兩種藥物，結果發(fā)現(xiàn)HIF-2抑制劑PT2399比舒尼替尼具有更強的活性，而且它有效地抵抗經(jīng)舒尼替尼治療后仍在發(fā)展的腎癌。

他說，“再者，它也具有更好的耐受性。就像有時在病人體內(nèi)發(fā)生的那樣，接受舒尼替尼治療的小鼠多病，而且丟失體重，相反，接受HIF-2抑制劑PT2399治療的小鼠盡管還處于研究當中，但是它們的體重都增加了。”

研究人員吃驚地發(fā)小一部分小鼠體內(nèi)的腎瘤并不對這種藥物作出反應，但是能夠鑒定出一些生物標志物，其中這些生物標志物一旦獲得驗證，將有助確定哪些病人更可能受益于HIF-2抑制劑治療。

Brugarolas博士說，“HIF-2被認為是zui為重要的腎癌驅(qū)動因子。傳統(tǒng)上，諸如HIF-2之類的蛋白并不被視作藥物靶標，這是因為它們的形狀使得設計針對它們的藥物幾乎是不可能的。我們采取的這些方法為傳統(tǒng)上被認為無藥可靶向（undruggable）的其他蛋白鑒定出候選藥物鋪平道路。”

HIF-2似乎也在其他類型的癌癥發(fā)揮著至關重要的作用，包括致命性的被稱作膠質(zhì)母細胞瘤的腦癌和一種zui為常見的肺癌，即非小細胞癌。

HIF-2的由來

1997年，德州大學西南醫(yī)學中心Steven McKnight博士和David Russell博士*的一個研究團隊發(fā)現(xiàn)和描述了EPAS1基因編碼的蛋白HIF-2α，其中HIF-2α是HIF-2的主要組分。在之后的10年內(nèi)，德州大學西南醫(yī)學中心Richard Bruick博士實驗室和Kevin Gardner博士實驗室解析出HIF-2α的結構。

到2009年，研究人員已在蛋白HIF-2上鑒定出藥物能夠結合并關閉它的活性的一個位點（sweet spot）。利用德州大學西南醫(yī)學中心哈羅德-西蒙斯綜合癌癥中心（Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center）的高通量篩選技術，科學家們已測試了20萬多種化學物以便觀察哪些化學物能夠干擾HIF-2的活性，并鑒定出幾種潛在的化合物。zui為希望的化合物已被許可給Peloton治療公司（Peloton Therapeutics Inc.）。2014年，*HIF-2抑制劑，即一種被稱作PT2385的口服藥物，在患有晚期或者說轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌（renal clear cell carcinoma）的病人體內(nèi)開展臨床試驗。