為何是DNA而不是RNA作為遺傳信息的載體？

一項(xiàng)新的研究可能解釋了為何DNA而不是它古老的表親---RNA---是遺傳信息的主要儲(chǔ)藏室。DNA雙螺旋是容錯(cuò)性較大的分子，能夠自我扭曲成不同的形狀來(lái)消減遺傳密碼的基礎(chǔ)構(gòu)造元件---堿基A、G、C和T----所遭受的化學(xué)損傷。與此相反的是，當(dāng)RNA以雙螺旋形式存在時(shí)，它是非常剛硬和不易彎曲的，不能夠容納受損的堿基，因而它*斷裂了。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月1日在線發(fā)表在Nature Structural and Molecular Biology期刊上，論文標(biāo)題為“m1A and m1G disrupt A-RNA structure through the intrinsic instability of Hoogsteen base pairs”。

這項(xiàng)研究突出強(qiáng)調(diào)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其中這種結(jié)構(gòu)在維持基因組穩(wěn)定性和防止癌癥和衰老等疾病中發(fā)揮著極為重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)將有可能改寫(xiě)教科書(shū)上關(guān)于兩種遺傳物質(zhì)的承載者---DNA和RNA---之間差異的記載。

論文共同通信作者、美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授Hashim M. Al-Hashimi博士說(shuō)，“這些簡(jiǎn)單而又漂亮的結(jié)構(gòu)具有驚人的復(fù)雜性，在此之前，我們由于沒(méi)有觀察它們的工具，而不能夠了解它們?nèi)碌木S度或結(jié)構(gòu)層。”

*的DNA雙螺旋經(jīng)常被繪制為螺旋梯：兩條長(zhǎng)鏈相互纏繞在一起，梯子的每一節(jié)都是一對(duì)堿基組成的。每個(gè)堿基含有碳環(huán)以及不同構(gòu)象的氮原子、氧原子和氫原子。這些原子的分布允許G與C配對(duì)，A與T配對(duì)。

當(dāng)Watson和Crick在1953年發(fā)布他們的DNA模型時(shí)，他們地預(yù)測(cè)這些堿基對(duì)將如何組裝在一起。不過(guò)，其他的科學(xué)家們?nèi)栽谂μ峁┳C據(jù)支持這些所謂的Watson-Crick堿基對(duì)。此后在1959年，生物學(xué)家Karst Hoogsteen獲得A-T堿基對(duì)的圖片，它是一種略有傾斜的結(jié)構(gòu)，一個(gè)堿基相對(duì)于另一個(gè)堿基旋轉(zhuǎn)了180度。從那時(shí)以后，Watson-Crick堿基對(duì)和Hoogsteen堿基對(duì)仍然只在DNA圖片中觀察到。

5年前，Al-Hashimi和他的團(tuán)隊(duì)證實(shí)在DNA雙螺旋中，堿基對(duì)不斷地在Watson-Crick構(gòu)象和Hoogsteen構(gòu)象之間來(lái)回轉(zhuǎn)換。Al-Hashimi說(shuō)，當(dāng)DNA被蛋白結(jié)合或因化學(xué)攻擊遭受損傷時(shí)，Hoogsteen堿基配對(duì)通常會(huì)出現(xiàn)。當(dāng)DNA從結(jié)合的蛋白中釋放出來(lái)或修復(fù)它的損傷時(shí)，DNA返回到更加直接的Watson-Crick堿基配對(duì)。

Al-Hashimi說(shuō)，“DNA似乎利用這些Hoogsteen堿基對(duì)增加它的結(jié)構(gòu)多樣性，產(chǎn)生不同的形狀來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)更多的功能性。”

Al-Hashimi和他的團(tuán)隊(duì)想要知道當(dāng)RNA形成雙螺旋結(jié)構(gòu)時(shí)，同樣的情形是否也可能發(fā)生。鑒于堿基配對(duì)上的這些轉(zhuǎn)換涉及原子水平上的分子運(yùn)動(dòng)，利用常規(guī)方法很難檢測(cè)它們。因此，Al-Hashimi團(tuán)隊(duì)的研究生Huiqing Zhou采用一種復(fù)雜的被稱作核磁共振弛豫分散（NMR relaxation dispersion）的成像技術(shù)可視化觀察這些微小的變化。首先，她設(shè)計(jì)出兩種雙螺旋模型---一種由DNA制作出來(lái)的，另一種由RNA制作出來(lái)的。接著，她利用這種成像技術(shù)追蹤按照Watson-Crick或Hoogsteen堿基配對(duì)規(guī)則配對(duì)形成上升螺旋中的單個(gè)堿基G和A的翻轉(zhuǎn)。

之前的研究已表明在任何給定的時(shí)間，在DNA雙螺旋中只有1%的堿基形成Hoogsteen堿基對(duì)。但是當(dāng)Zhou研究了相對(duì)應(yīng)的RNA雙螺旋時(shí)，她發(fā)現(xiàn)*沒(méi)有可檢測(cè)到的分子運(yùn)動(dòng)；堿基對(duì)全部都呆在原位，保持Watson-Crick構(gòu)象。

研究人員想知道他們的RNA雙螺旋模型是否是一種不同尋常的例外，為此，他們?cè)O(shè)計(jì)出一系列RNA分子，在多種條件下對(duì)它們進(jìn)行測(cè)試，但是沒(méi)有一種RNA分子扭曲成Hoogsteen構(gòu)象。他們擔(dān)心RNA分子可能實(shí)際上形成Hoogsteen堿基對(duì)，但是它們發(fā)生得如此之快以至于他們不能夠當(dāng)場(chǎng)捕捉到它們。Zhou將甲基基團(tuán)添加到這些堿基的一個(gè)特異性位點(diǎn)上來(lái)阻斷Watson-Crick堿基配對(duì)，因此[如果存在Hoogsteen構(gòu)象的話，]RNA將會(huì)保持Hoogsteen構(gòu)象。她吃驚地發(fā)現(xiàn)RNA的兩條鏈并不是通過(guò)Hoogsteen堿基對(duì)連接在一起，而是在損傷位點(diǎn)附近斷裂開(kāi)。

Zhou說(shuō)，“在DNA中，這種修飾（即添加甲基）是一種損傷，它能夠很容易地通過(guò)翻轉(zhuǎn)這個(gè)堿基和形成Hoogsteen堿基對(duì)加以消減。相反之下，這種同樣的修飾嚴(yán)重地破壞RNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)。”

Al-Hashimi團(tuán)隊(duì)認(rèn)為RNA不形成Hoogsteen堿基對(duì)是因?yàn)樗碾p螺旋結(jié)構(gòu)（A型）要比DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)（B型）壓縮得更緊。因此，RNA不能夠在不撞擊另一個(gè)堿基的情形下翻轉(zhuǎn)一個(gè)堿基，而這種撞擊會(huì)讓它的雙螺旋結(jié)構(gòu)斷裂開(kāi)。

Al-Hashimi說(shuō)，“對(duì)雙螺旋這么基礎(chǔ)的東西，我們?nèi)绱送淼匕l(fā)現(xiàn)這些基礎(chǔ)性質(zhì)是令人吃驚的。我們需要繼續(xù)努力更加深入地理解生命的這些基礎(chǔ)分子。”